化學(xué)藥品溶出度方法研究

溶出度（Dissolution r ate）也稱溶出速率，是指在規(guī)定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗(yàn)（Dissolution test），它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。藥物溶出度檢查是評價(jià)制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異，也是評價(jià)制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質(zhì)量控制必檢項(xiàng)目之一。

一般認(rèn)為，難溶性（一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須設(shè)定溶出度檢查項(xiàng)。另外固體制劑的處方篩選及生產(chǎn)工藝流程制訂過程中，也需對所開發(fā)劑型的溶出度做全面考察。一個(gè)可行的溶出度試驗(yàn)法應(yīng)是在不同時(shí)間、地點(diǎn)對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達(dá)到試驗(yàn)結(jié)果具有良好的重現(xiàn)性。為了達(dá)到以上目的，必須對溶出度測定試驗(yàn)進(jìn)行全面充分的研究。

溶出度研究試驗(yàn)主要包括以下內(nèi)容：（1）溶出介質(zhì)的選擇，（2）溶出介質(zhì)體積的選擇，（3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇，（4）轉(zhuǎn)速的選擇，（5）溶出度測定方法的驗(yàn)證，（6） 溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)），（7）重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）等。

近來在新藥審評中發(fā)現(xiàn)，部分研究單位在進(jìn)行溶出度研究時(shí)存在一些問題，主要表現(xiàn)在溶出度研究資料過于簡單或溶出度研究內(nèi)容不夠全面。現(xiàn)予以具體分析，希望能對溶出度研究有一定的幫助。

1、溶出介質(zhì)的選擇：通常情況下，溶出介質(zhì)水，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；若介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基*（0.5%以下）等，應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)做生物利用度考察。通過測定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。在一些申報(bào)資料中，僅簡單地通過比較主藥在各介質(zhì)中的溶解度來選擇溶出介質(zhì)；還有一些品種在采用加有表面活性劑、有機(jī)溶劑或采用較高pH值的緩沖液為溶出介質(zhì)時(shí)，沒有提供充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，難以說明介質(zhì)選擇的合理性。

2、溶出介質(zhì)的體積選擇：溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，一般一個(gè)劑量單位以溶劑900ml或1000ml為zui普遍，規(guī)格較小時(shí)也可使用常用體積的1/2～3/4。為了滿足某些特殊制劑的要求，中國藥典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度測定法第三法），小杯法常用體積為100～250ml。一些申報(bào)資料中， 部分品種特別是規(guī)格較小的品種，為滿足在溶出量測定時(shí)藥物濃度的需要，在測定溶出度時(shí)，將兩粒或數(shù)粒片劑或膠囊投入1個(gè)溶出杯中，這種溶出度試驗(yàn)法是不可行的。因?yàn)榇藭r(shí)的溶出度測定已是數(shù)粒片劑或膠囊的平均溶出度，并沒有客觀地反映出每粒片劑或膠囊的溶出情況。通常小劑量藥物的藥效或毒性一般都較高，采用以上方法是不能保證藥品的有效性和安全性的，應(yīng)提請研究者加以注意。

3、轉(zhuǎn)籃法與槳法的選擇：一般情況下，片劑多選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應(yīng)進(jìn)行兩種方法的對比試驗(yàn)，以確定*方法。

4、轉(zhuǎn)速的選擇：目前，各國藥典中收載的溶出度測定方法中的轉(zhuǎn)速，大部分在50～100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。一般認(rèn)為槳法50轉(zhuǎn)/分相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)速的設(shè)置與具體品種有關(guān)，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉(zhuǎn)速的增加而增大。轉(zhuǎn)速過快，可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的區(qū)分能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng)以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜，如確實(shí)需要選擇高轉(zhuǎn)速，應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。

5 、溶出度測定方法的驗(yàn)證：方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容與含量測定基本相同，應(yīng)進(jìn)行專屬性試驗(yàn)（輔料、膠囊殼的干擾試驗(yàn)）、線性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)、溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)等。應(yīng)該注意的是，在方法學(xué)驗(yàn)證中，試驗(yàn)所用的溶媒應(yīng)為溶出介質(zhì)，即應(yīng)考查輔料、膠囊殼在溶出介質(zhì)中的干擾，藥物在溶出介質(zhì)中的線性、回收率及穩(wěn)定性等。在一些申報(bào)資料中，或者方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容不全面，或者雖進(jìn)行了驗(yàn)證，但所有試驗(yàn)不是在溶出介質(zhì)中進(jìn)行的，使審評人員難以判斷溶出度方法的可行性。

6、 取樣點(diǎn)和限度的確定：通過溶出度均一性試驗(yàn)（考察同一批樣品的溶出曲線）和重現(xiàn)性試驗(yàn)（考察至少3批樣品的溶出曲線），確定合理的 溶出度測定取樣點(diǎn)和限度。為避免多次取樣造成的誤差，測定溶出曲線時(shí)取樣點(diǎn)不宜過多，通常為5～6個(gè)點(diǎn)，小規(guī)格的制劑因采用100～250 ml溶出介質(zhì)，所以溶出曲線一般可選3～4個(gè)時(shí)間點(diǎn)。限度應(yīng)綜合考慮溶出曲線拐點(diǎn)和一般性要求。

在新藥審評的過程中發(fā)現(xiàn)，膠囊殼的干擾試驗(yàn)經(jīng)常被申報(bào)單位忽視。在 USP26、BP2000和中國藥典2005年版附錄（公示稿）中，對空膠囊的干擾試驗(yàn)均有明確的規(guī)定，要求也基本一致。經(jīng)試驗(yàn)考察，若空膠囊的干擾在2%以下時(shí)，可忽略不計(jì)；大于2%時(shí)，應(yīng)對溶出度測定結(jié)果進(jìn)行校正；大于25%時(shí)，則不能通過校正消除干擾，溶出試驗(yàn)無效，應(yīng)重新選擇溶出度測定方法。

在溶出度研究資料中，另一個(gè)被忽視的問題是濾膜吸附情況的考察。在溶出度測定中，溶出液通常經(jīng)過濾膜（中國藥典規(guī)定濾膜孔徑不大于0.8μm）濾過以得到澄清的溶液，試驗(yàn)所用濾膜應(yīng)是惰性的，不能明顯吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介質(zhì)溶出干擾測定的物質(zhì)。因此在溶出度研究時(shí)，一定要首先考察試驗(yàn)所用濾膜對主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下時(shí)可忽略不計(jì)；超過2%時(shí)應(yīng)考慮選用其他濾過方法或更換適宜的溶出介質(zhì)。

另外在溶出度研究中還應(yīng)注意溶出度試驗(yàn)儀的校正、溶出介質(zhì)的脫氣以及在操作中要嚴(yán)格執(zhí)行SOP，保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，以全面正確和客觀地反映藥物的溶出情況。